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科研队伍
蒋白山

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最后学位:理学博士(Ph.D.,中国科学院)

职称职务:教授、博导

专业方向:化学生物学,药物化学

研究方向:小分子抑制剂和蛋白降解剂

电话号码:

电子邮件:baishan_jiang@whu.edu.cn

 

 

教育经历

2001-2005    湘潭大学,学士

2005-2011    中国科学院广州生物医药与健康研究院,博士

 

工作经历与任职

2011-2015    中国科学院广州生物医药与健康研究院,助理研究员

2015-2019    哈佛医学院,Dana-Farber Cancer Institute, Postdoc

2019-2022    哈佛医学院,Dana-Farber Cancer Institute, Research Scientist

2022-至今  bv1946备用网址,教授

 

研究领域及研究成果

传统的小分子化学药物往往只能够作用于具有明确活性口袋的目标蛋白,如激酶类抑制剂,通过与其ATP口袋的结合,抑制其对配体的磷酸化而发挥作用。然而,这种药物设计方式也有很大的局限性,例如有一些致病蛋白并不主要是以酶的形式发挥作用,而是具有细胞支架蛋白的作用;此外,在目标蛋白或其竞争性配体过度表达,或者靶蛋白的活性口袋位点发生突变时,都将不可避免的产生针对小分子抑制剂的耐药性。还有一些蛋白是通过与其他蛋白发生相互作用来产生功效,因此难以被小分子药物识别活性口袋并抑制其生理功能。据统计,传统的小分子和抗体药物目前只能靶向大约20%的蛋白,而其他的蛋白则被认为非成药性靶点(undruggable targets)。靶向蛋白降解技术(targeted protein degradation)的出现,则让打破小分子药物的瓶颈成为了可能。随着PROTAC药物开发公司Arvinas证实PROTAC在临床上治疗效果,炙手可热的PROTAC技术成为小分子药物研发领域无可争议的聚焦点。除此之外,兼具传统小分子和PROTAC优点的分子胶水(Molecular Glue)也越来越受到学术界和工业界的重视,并与PROTAC一起成为蛋白降解领域两个最重要的研究方向。本实验室前期在蛋白降解领域,做出了一系列开创性的工作,包括针对CDK9 (Nature Chem. Biol., 2018) ,CDK4/6 (Angew. Chem. Int. Edit., 2019; Cell Chem. Biol., 2019; Cancer Discov., 2021) CDK12 (Nature Chem. Biol. 2021)等靶点的降解剂。实验室将综合运用化学合成、生物学和计算机模拟等手段,针对与重大疾病相关的致病蛋白和非成药性靶点,研发高活性、高选择性的蛋白降解剂/小分子调节剂;利用所开发出的候选化合物,进一步研究其靶点蛋白的生物学功能,探索其临床治疗潜力。

 

代表性论文

1. Li, Q. +; Jiang, B. +; Guo, J. +; Shao, H.; Del Priore, I. S.; Chang, Q.; Kudo, R.; Li, Z.; Razavi, P.; Liu, B.; Boghossian, A. S.; Rees, M. G.; Ronan, M. M.; Roth, J. A.; Donovan, K. A.; Palafox, M.; Reis-Filho, J. S.; de Stanchina, E.; Fischer, E. S.; Rosen, N.; Serra, V.; Koff, A.; Chodera, J. D.; Gray, N. S.; Chandarlapaty, S., INK4 tumor suppressor proteins mediate resistance to CDK4/6 kinase inhibitors. Cancer Discovery 2021, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1726 (+equal contribution).

2. Jiang, B. +; Jiang, J. +; Kaltheuner, I. H. +; Iniguez, A. B.; Anand, K.; Ferguson, F. M.; Ficarro, S. B.; Alex Seong, B. K.; Greifenberg, A. K.; Dust, S.; Kwiatkowski, N. P.; Marto, J. A.; Stegmaier, K.; Zhang, T.; Geyer, M.; Gray, N. S., Structure-Activity Relationship Study of THZ531 Derivatives Enables the Discovery of BSJ-01-175 as a Dual CDK12/13 Covalent Inhibitor with Efficacy in Ewing Sarcoma. Eur. J. Med. Chem. 2021, 221, 113481-113497 (+equal contribution).

3. Jiang, B. +; Yang, G. +; Che, J. +; Lu, W.; Kaltheuner, I. H.; Dries, R.; Kalocsay, M.; Berberich, M. J.; Jiang, J.; You, I.; Kwiatkowski, N.; Riching, K. M.; Daniels, D. L.; Sorger, P. K.; Geyer, M.; Zhang, T.; Gray, N. S., Discovery and resistance mechanism of a selective CDK12 degrader. Nat Chem Biol 2021, 17, 675-683 (+equal contribution).

4. Jiang, J. +; Jiang, B+.; Jarrod, S.; Zhang, T.H.; Gray, N.S., Characterization of a dual covalent inhibitor targeting MKK4 and MKK7. Cell Chem. Biol. 2020, 27, 1553-1560 (+equal contribution).

5. Jiang, B. +; Wang, E. S. +; Donovan, K. A.; Liang, Y.; Fischer, E. S.; Zhang, T.; Gray, N. S., Development of dual and selective degraders of cyclin-dependent kinases 4 and 6. Angew. Chem. Int. Edit., 2019, 58, 6321-6326 (equal contribution).

6. Brand, M.+; Jiang, B. +; Bauer, S.; Donovan, K. A.; Wang, E. S.; Nowak, R. P.; Yuan, J. C.; Zhang, T.; Kwiatkowski, N.; Müller, A. C.; Fischer, E. S.; Gray, N. S.; Winter, G. E., Homolog-selective degradation as a strategy to probe the function of CDK6 in AML. Cell Chem. Biol., 2019, 26, 300-306 (equal contribution).

7. Browne, C. M.; Jiang, B.; Ficarro, S. B.; Doctor, Z. M.; Johnson, J. L.; Card, J. D.; Sivakumaren, S. C.; Alexander, W. M.; Yaron, T.; Murphy, C. J.; Kwiatkowski, N. P.; Zhang, T.; Cantley, L. C.; Gray, N. S.; Marto, J. A. A Chemoproteomic Strategy for Direct and Proteome-wide Covalent Inhibitor Target-site Identification. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 191-203.

8. Olson, C. M.; Jiang, B.; Erb, M. A.; Liang, Y.; Doctor, Z. M.; Zhang, Z.; Zhang, T.; Kwiatkowski, N.; Boukhali, M.; Green, J. L.; Haas, W.; Fischer, E. S.; Young, R. A.; Bradner, J. E.; Winter, G. E.; Gray, N. S., Pharmacological perturbation of CDK9 using selective CDK9 inhibition or degradation. Nature Chem. Biol., 2018, 14, 163-170.


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